李定国打败了孙可望后，犒赏将士，同时厉兵秣马，准备征讨满清。
不过，孙可望投降后，向洪承畴献出了西南地区的地图，并且告诉了大西军的具体情况，使清军摸清了底细。
这是对李定国非常不利的！
公元1658年二月，清廷决定分三路大军攻贵州：平西将军吴三桂同都统李国翰领北路军从四川进攻，征南将军卓布太领南路从广西进攻，靖寇将军罗托同大学士洪承畴领中路，从湖南进攻。
此时，李定国正在永昌镇压王自奇、关有才叛乱，无暇反击，致使吴三桂陷遵义，罗托克贵阳，卓布太占独山，构成对云南的严重威胁。
七月，朱由榔任命李定国为招讨大元帅，他才开始部署反击。
他首先致书李来亨，让夔东十三家围攻重庆，牵制湘楚，然后派冯双礼、祁三升据贵阳附近鸡公背，拒敌中路，派李承爵壁垒普安黄草坝，拒敌南路，派白文选据遵义孙家坝，拒敌北路。
这时的形势是，清军初入贵州，力量分散，如果李定国能集中兵力，攻破一路，战局可以扭转。
所以，李定国在指挥上，中了洪承畴的计。
冯双礼要求增兵入黔，出击贵阳时，李定国接到洪承畴的来信，称：“某本待罪先朝，志切同舟，惟俟吴王之至，合兵以听指挥，无烦王师远出也。”
李定国不知道真假，延缓增兵，贻误了战机。
八月，李定国才率师东进，又赶上雨季，日行止一二十里，士气低落。
而清兵呢，得到喘息之机，实力增强，开始攻滇。
九月，清廷增派信郡王多尼为三路统帅，进趋云南。至十一月，中路多尼部败冯双礼于鸡公背，陷安庆、曲靖。
北路吴三桂都败白文选于七星关。
南部卓布太部逼凉水井，陷安隆，李承爵战死。
李定国闻讯，亲率主力三万人与卓布太决战。
双方在炎遮河双河口摆开战场，激烈的盘江大战开始了。
李定国-军英勇阻击，初战告捷。
第二天，清军倾巢出动，大西军疏于防备，又刮起北风，金枪失火，燃起山茅野草，清军乘火势猛射，致使明军全线崩溃。
清军攻破了李定国的罗炎、凉水井大营，然后大肆屠杀大西军和当地百姓，军民被杀的不下三、四十万人，李定国的妻子家属均被卓布太抓获处死，大西军精锐部队受到致命损失。
但是，这并未使李定国气馁，他说：“事已至此，还有什么说的呢，我就这一颗忠心献给大明，死而后已。”
十二月十三日，李定国退回昆明，永历帝召开御前会议，研究今后出路。
讲官刘范主张按刘文秀遗表行事，入巴蜀，依靠夔东十三家，经营陕洛地区；李定国提出撤入湖南地区，如果获胜六诏可以攻下，如果不胜可以进入越南，召集东南亚诸国反清义士，航海到厦门和郑成功汇合，共同进行抗清。
刘范、李定国均主张先转移，再图恢复。
朱由榔的臣僚多为滇人，不愿离开家乡，勋臣沐天波、权臣马吉翔便力主退守滇西，一旦事急则逃入缅甸，朱由榔表示同意。
这一决定，其实是错误的，因为，缅甸不可靠！
李定国虽然不赞成，但他以诏敕从事，当下不敢坚持己见，只是对沐天波说：“公其努力，愿无生后悔而终忆余言也。”
十五日，云南尚未完全失守，朱由榔便仓皇西逃。
历史称朱由榔是逃跑天子，不是没有道理的，因为，他一遇事，第一就是逃跑！
李定国当即发布文告：“本藩在滇多年，与尔人民，情均父子，今国事颠危，朝廷移跸……尔等宜乘本藩未行之时，各速远遁，毋致自误”，劝百姓疏散，并命令各营“不得毁其仓廪，恐清至此无粮，徒害我百姓”。
他一路上，还收抚难民。
公元1659年正月初三，清兵会师昆明，对李定国紧追不舍。
李定国为了保护永历帝脱离险境，命总兵靳统武领兵四千护永历帝奔腾越，自己则率精兵六千留永昌阻击。
二月，吴三桂又在大理败白文选，气势汹汹追来。
李定国决心打掉敌人的锐气，全歼追兵，当下策划了他生前最后一次激烈的战斗——磨盘山战役。
磨盘山，山谷狭窄，易守难攻，是埋伏战的好地方！
李定国之所以料定吴三桂会追来，就是因为自己只有几千人了，而吴三桂有十几万人，他根本想不到李定国敢应战！
顺治十六年，公元1659年二月二十一日晨，也就是李定国渡怒江的第二天，吴三桂率大队人马也渡过了怒江，进至磨盘山下。
吴三桂环视四周，见群峰丛峙，林木茂密，惟见磨盘山高矗其间，除了一条屈曲小路，别无路径可寻。
他派人察看，不见明一兵一卒，只有鸟雀飞来，偶尔发出几声欢噪，打破一片寂静。
地形如此险要，兵家遇到这种情况，总是要格外留心，谨防伏兵。
吴三桂却不在意，因为，他自昆明出师，一路追剿，把白文选撵过澜沧江，率部编筏而渡，再渡怒江，军行数百里，无一人抗拒！
他自以为李定国已逃窜，近处不会有明兵，因此，不再存有戒心，队伍也散乱不整，他也不以为然，便放心大胆进兵，下令军队继续前进，欲越过磨盘山西追击。
李定国那一边却巧妙设伏，严如铁桶。
他充分利用地形特点，设栅数重，埋伏三道伏兵：泰安伯窦民望为“初伏”，广昌侯高文贵为“二伏”，总兵王玺为“三伏”。
每一道埋伏，设伏兵两千人，李定国已集兵万人，总设伏兵六千人。
这六千伏兵称得上都是以一当十的精兵健卒！
李定国和埋伏将士约定，在清军过了山顶，进入三伏后，发号炮为令，三伏并发，首尾横击，必无一骑逃脱！吴三桂也将死于此战！
三道伏兵设于前，大营则屯于山后四十里橄榄坡，“炊事伏，令毋见烟火”。